專家講堂

鄒全明教授：本次大會是第一屆One Health微生物耐藥控制大會，以“同一健康，共御耐藥”為主題?！癘ne Health”理念在我看來應(yīng)該分為兩個層面去理解。首先，從科學(xué)技術(shù)層面來看，微生物耐藥（AMR）問題需要通過多學(xué)科交叉融合，實(shí)現(xiàn)預(yù)防、篩查、診斷、治療、康復(fù)全方位的實(shí)踐，進(jìn)而推動AMR領(lǐng)域相關(guān)研究的發(fā)展，包括新型疫苗、新型抗生素、新型診斷方法、新技術(shù)、新設(shè)備等，最終達(dá)到有效控制AMR的目的。

其次，從意識認(rèn)知、政策措施層面來看，我們各領(lǐng)域的專業(yè)從業(yè)者還需要面向公眾進(jìn)行更多AMR相關(guān)知識的科普，讓更多的人認(rèn)識到耐藥性是如何產(chǎn)生的，以及應(yīng)該采取何種方法預(yù)防；同時，AMR不僅涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，還包括農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、環(huán)境保護(hù)等，需要政府管理部門制定并不斷完善相關(guān)政策，指導(dǎo)各領(lǐng)域工作，并協(xié)調(diào)跨學(xué)科合作與交流，以獲得積極成效。目前，我認(rèn)為我們還有很大的提升空間，需要進(jìn)一步落實(shí)相關(guān)措施的實(shí)踐，逐步推動AMR控制工作。

鄒全明教授：在介紹細(xì)菌疫苗的研發(fā)現(xiàn)狀之前，我想先闡明：近百年來，抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用，很大程度上遏制了細(xì)菌感染的發(fā)生，這是一個不爭的事實(shí)，但是隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌等微生物逐漸產(chǎn)生了耐藥性。耐藥性問題是全球面臨的重大公共衛(wèi)生威脅，去年《柳葉刀》刊發(fā)的一項研究顯示，2019年估計有1370萬例感染相關(guān)死亡，其中有770萬死亡與研究調(diào)查的33種常見細(xì)菌相關(guān)。該研究強(qiáng)調(diào)感染是一種“沉默的海嘯”，感染導(dǎo)致的死亡存在于世界的各個角落，單一死亡病例可能并不為人所知，因此稱為“沉默的海嘯”。聯(lián)合國抗微生物藥物耐藥性問題機(jī)構(gòu)間協(xié)調(diào)小組警告，如果耐藥危機(jī)得不到有效管控，那么到2050年，全球每年可能有1000萬人因耐藥性疾病死亡。

通過以上數(shù)據(jù)，我認(rèn)為抗生素的使用某種程度上來說已經(jīng)達(dá)到了其“天花板”，各種類型的抗生素我們都已經(jīng)廣泛使用了，但仍存在大量的感染相關(guān)死亡病例，因此我們必須探索新的手段來應(yīng)對這一棘手難題。其中疫苗是一項有效手段，也是世界衛(wèi)生組織（WHO）重點(diǎn)推薦的方法。在疫苗研究方面，國外一些大型醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)已經(jīng)研究了約20年，也進(jìn)行了Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的臨床試驗(yàn)，包括9種金黃色葡萄球菌疫苗（以下簡稱金葡菌疫苗）、14種銅綠假單胞菌疫苗，共20余種細(xì)菌疫苗，但目前尚未完全成功，其主要原因可能在于這些細(xì)菌的致病機(jī)制尚未完全闡明，以及傳統(tǒng)技術(shù)手段尚未達(dá)到理想狀態(tài)。

在此背景下，我們團(tuán)隊在2008年便開展了金葡菌和銅綠假單胞菌疫苗的相關(guān)研究。目前，靶點(diǎn)最多的5組分金葡菌疫苗在Ⅰ期、Ⅱ期安全有效的基礎(chǔ)上正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，Ⅲ期研究在55家醫(yī)院中展開，目標(biāo)入組6 000例受試者以進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性和有效性，預(yù)計于2025年前完成，力爭成為全球第一個獲批上市的“超級耐藥菌”疫苗。除此之外，銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌疫苗目前也已完成了臨床前研究，即將啟動臨床試驗(yàn)的申報工作，所以在這一領(lǐng)域我們還是走在世界前列的。

我們未來的目標(biāo)是研發(fā)出多聯(lián)多價的“超級耐藥菌”疫苗，也就是說只需要接種一針即可預(yù)防多種“超級耐藥菌”。針對主要的“超級耐藥菌”，我們要做到預(yù)防在前，通過疫苗從源頭上盡量減少感染的流行，后續(xù)如果發(fā)生感染，再予以相應(yīng)的治療。這是細(xì)菌疫苗目前的研發(fā)現(xiàn)狀。

鄒全明教授：我們團(tuán)隊在啟動金葡菌、銅綠假單胞菌等一系列耐藥細(xì)菌疫苗研究之初，就曾認(rèn)真查閱、分析了國際同行的研究情況，并且梳理出4大短板和瓶頸：（1）靶點(diǎn)不足：以默沙東公司的V710疫苗為例，該疫苗只有一個抗原靶點(diǎn)，即鐵相關(guān)表面黏附因子（IsdB），單一疫苗靶點(diǎn)起到的免疫保護(hù)作用相對較弱，由于保護(hù)效果不理想，該研究最終以失敗告終；另一款疫苗是由Nabi公司研發(fā)的StaphVax，該疫苗的抗原靶點(diǎn)是5型和8型莢膜多糖（CP5+CP8），而莢膜多糖在金葡菌中的含量較少，只有20%～30%的細(xì)菌攜帶莢膜多糖，因此無法完全覆蓋，導(dǎo)致效果不甚理想；（2）未使用佐劑：部分疫苗為了達(dá)到快速起效的目的而未使用佐劑，而佐劑的選擇及優(yōu)化對提高免疫力低下患者的免疫應(yīng)答具有重要的作用；（3）未進(jìn)行加強(qiáng)免疫：受試者僅在手術(shù)前接種一次，而未進(jìn)行加強(qiáng)免疫，因此產(chǎn)生的免疫效能是非常低的；（4）臨床適應(yīng)證選擇不夠精準(zhǔn)：比如腎透析、尿毒癥患者的免疫功能低下，接受開胸、開顱等大型手術(shù)的患者，因手術(shù)失血抗體有所流失，因此此類患者的疫苗接種效果不理想。以上4個方面的問題綜合導(dǎo)致了這些疫苗研究的失敗。

通過以上梳理和總結(jié)，我們團(tuán)隊在后續(xù)的研究中采取了多靶點(diǎn)、多組分的復(fù)合疫苗（組合疫苗）技術(shù)，我們選出的具備5個靶點(diǎn)的疫苗也是目前世界范圍內(nèi)靶點(diǎn)最多的疫苗，通過綜合多靶點(diǎn)的“雞尾酒”策略對細(xì)菌進(jìn)行逐個“擊破”，保證了疫苗的有效性，同時也突破了一些技術(shù)上的瓶頸。此外，我們也在佐劑、加強(qiáng)免疫、臨床適應(yīng)證方面進(jìn)行了優(yōu)化，比如我們開發(fā)的金葡菌疫苗采用0-0-7的注射時程，即入院當(dāng)天注射兩劑，隨后第7天再注射一劑，共注射3劑，以此解決加強(qiáng)免疫的問題；臨床適應(yīng)證方面，我們主要選擇了骨科手術(shù)患者作為目標(biāo)人群，此類患者的免疫功能是相對正常的，這就解決了因免疫功能低下而導(dǎo)致的接種效果不理想的問題，為疫苗的有效性提供了強(qiáng)大的支撐。所以總的來說，我們通過綜合多種策略和技術(shù)突破了“超級耐藥菌”的研究瓶頸。

當(dāng)然，每個細(xì)菌都有其獨(dú)特的致病機(jī)制，因此其基礎(chǔ)研究、機(jī)制研究、靶點(diǎn)遴選等也是各不相同的。世界上沒有一種技術(shù)可以解決所有問題，所以我們研究者一定要通過深入的基礎(chǔ)和機(jī)制研究，有針對性地找到不同細(xì)菌的關(guān)鍵點(diǎn)，進(jìn)而確定疫苗的策略和靶點(diǎn)，通過長期的努力贏得最終的成功和突破。

世界上沒有一種技術(shù)就可以解決所有問題，所以我們一定要通過深入的基礎(chǔ)和機(jī)制研究，針對性的去找到不同細(xì)菌的這樣一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)，來去尋找我們疫苗的策略和靶點(diǎn)，最后通過長期的努力，最終去贏得最后的成功和突破。

鄒全明教授：在細(xì)菌疫苗領(lǐng)域，其實(shí)已經(jīng)有很多成功的先例，比如我們現(xiàn)在廣泛應(yīng)用的白百破疫苗，所有兒童均需要接種該疫苗；還有臨床應(yīng)用也很多的肺炎鏈球菌疫苗，包括13價、23價等多種制劑；以及腦膜炎球菌疫苗，也是細(xì)菌疫苗成功的先例。

從WHO公布的數(shù)據(jù)以及臨床的實(shí)際情況來看，上述這類廣泛接種的疫苗，其所對應(yīng)的細(xì)菌感染發(fā)生率是很低的，同時抗生素的使用也比較少，因此疫苗對于AMR的控制起到了正向的積極作用，而且與抗生素相比，疫苗的作用關(guān)口在前。所以，我們應(yīng)該樹立以預(yù)防為主的觀念，做到防治并重，在AMR的防治中應(yīng)該先把預(yù)防工作做好，在預(yù)防無效的情況下再進(jìn)行相應(yīng)的治療，而不是過度使用抗生素、過度依賴單一手段。治療手段的研發(fā)很重要，但疫苗的使用和推廣頁很重要。我認(rèn)為目前我們的防控手段還不夠豐富，過于依賴抗生素來應(yīng)對AMR，這也是全球面臨的主要問題。所以，再次呼吁大家要強(qiáng)化“防治并重，預(yù)防為主”的理念，疫苗是預(yù)防AMR的主要手段，我們要予以足夠的重視。